健心知著
.03.05第四十二期
MARINA试验:雷诺嗪对非阻塞性CAD患者的心绞痛及微循环功能无显著改善作用
刘健、杨霖健、郭萌
医院
健心荐语
非阻塞性冠心病（NOCAD）合并冠脉微循环功能障碍（CMVD）的患者常有持续的心绞痛，且生活质量严重下降，残疾率升高。研究表明，CMVD导致的心肌缺血与心肌氧的供需不平衡有关。CMVD可造成心肌缺血、氧自由基产生增加，导致心肌细胞去极化晚期时钠离子通道延迟关闭或重新开放，从而使晚期钠离子流增加。细胞内钠离子浓度的增加促进了细胞内外的钠钙交换，造成胞浆内钙离子含量增加，从而导致了心肌细胞收缩做功增加，舒张功能障碍。雷诺嗪（Ranolazine）可以抑制晚期钠离子内流而抑制上述级联反应，目前已证明其治疗阻塞性CAD患者的心绞痛是有效的，但尚无相关的临床试验证明其对NOCAD的作用。
文章介绍
MARINA是一项探索性预试验，旨在评估雷诺嗪治疗非阻塞性CAD患者的心绞痛及改善微循环的效果，并探究进行相关临床试验所需的规模、样本量及设计等。本文于年12月发表在Circulation:CardiovascularInterventions杂志。研究方法
本研究为一项前瞻、单中心、双盲、随机对照的探索性预试验，除失访病例外，共纳入22名反复发作心绞痛（至少每周发作一次）、负荷试验异常、心肺运动试验（CPET）异常、且为非阻塞性CAD（冠脉造影提示狭窄＜50%，且血流储备分数（FFR）＞0.8）的患者。入选患者均进行了有创冠脉生理学检测（包括：FFR、冠脉血流储备（CFR）、充血微循环阻力（HMR）），并完成了西雅图心绞痛量表（SAQ）及杜克活动状态指数（DASI）问卷。患者被随机均分为两组：雷诺嗪组及安慰剂对照组。疗程为12周，雷诺嗪组患者前2周每日服用2次药物，每次mg；后10周改为每日服用2次，每次mg。治疗结束后，患者会再次进行CPET及冠脉生理学检测。
本研究主要研究终点为：12周治疗结束后，雷诺嗪组相较于对照组患者的SAQ心绞痛发作频率评分的变化。次要终点包括：SAQ评分中关于活动能力、治疗满意程度、心绞痛稳定性、生活质量指数的分值变化，CPET中最大耗氧量（VO2max）、峰值代谢当量的提高，以及CFR、HMR数值的变化。
图1：研究设计流程图
CAG：冠脉造影;CFR：冠脉血流储备;CPET：心肺运动试验;DASI：杜克活动状态指数;FFR：血流储备分数;FU：随访;HMR：充血微循环阻力;SAQ：西雅图心绞痛量表。研究结果
研究发现，在进行为期3个月的治疗后，两组SAQ心绞痛发作频率的评分较治疗前都无显著性提高，两组治疗前后SAQ心绞痛发作频率评分的变化值也无显著差异（0.70±1.26vs0.27±0.62,P=0.53）。图2：治疗前后SAQ心绞痛发作频率评分变化（雷诺嗪组vs安慰剂对照组）
在冠脉生理学的相关指标中，两组同样无显著差异（ΔCFR:0.38±0.85vs0.09±0.30,P=0.84;ΔHMR:0.14±0.50vs-0.04±0.42,P=0.55）。
图3：治疗前后冠脉血流储备（CFR）的比较
（雷诺嗪组vs安慰剂对照组）
两组治疗前后CPET相关结果的变化值也非常相似。雷诺嗪组VO2max的增长较对照组更少（?0.03±0.23vs0.06±0.11,P=0.09），峰值代谢当量也更低（0.00±0.20vs4.42±14.45,P=0.10）。
图4：治疗前后心肺运动试验相关结果的比较
（雷诺嗪组vs对照组）
VO2max：最大耗氧量；METpeak：峰值代谢当量
同时，为探究雷诺嗪对于微循环功能障碍患者的作用，研究者进一步对雷诺嗪组的患者进行分析，发现相比于基线CFR≥2.0的患者，基线CFR＜2.0的患者在使用雷诺嗪治疗后其CFR增长更多（ΔCFR:0.93±0.76vs?0.28±0.33,P=0.02）。图5：雷诺嗪组不同基线CFR患者治疗前后CFR的变化（CFR＜2.0vsCFR≥2.0）结论
在本试验中，使用雷诺嗪对非阻塞性CAD患者总体的SAQ心绞痛频率评分、有创冠脉微循环功能学评估结果、心肌耗氧量、代谢工作负荷方面均没有提高。点评
作为一项探索性预试验，MARINA研究对雷诺嗪这一晚期钠离子流抑制剂在非阻塞性CAD患者的症状、生活质量、冠脉微循环状况等方面的改善作用进行了综合评估，为日后开展大型临床试验提供了参考。并且相比于基线CFR≥2.0的患者，雷诺嗪对基线CFR＜2.0患者的CFR有明显改善，可能说明雷诺嗪对微循环功能明显障碍的患者选择性有效。但由于本研究样本量较小，故两组在总体结果上无明显差异也可能与样本量过少及其他混杂因素有关。日后尚需适宜规模的前瞻性研究来进一步探究雷诺嗪对非阻塞性冠心病的作用。扫码
